Master 2 position

 Impact du microenvironnement sur l’immunosurveillance NK au cous de la progession leucémique des syndromes myélodysplasiques

Les Syndromes Myélodysplasiques(SMD) sont des hémopathies myéloïdes clonales affectant la moelle osseuse (MO),survenant le plus souvent chez les sujets âgés, et pouvant évoluer en Leucémie Aiguë Myéloïde (LAM) dans 30% des cas. Les lymphocytes cytotoxiques NK participent à l'élimination des cellules tumorales, notamment des cellules leucémiques. Cependant, des défauts de ces cellules ont été observés chez despatients atteints de LAM, en association avec un pronostic péjoratif, et chez les patients SMD.

La MO contient divers types cellulaires : cellules endothéliales, cellules du système immunitaire, cellules adipeuses, mais aussi des cellules stromales mésenchymateuses (CSM). Les CSM fournissent le soutien pour la prolifération et la différentiation des cellules sanguines via des contacts directs de cellule à cellule et par des molécules solubles (facteurs de croissance, cytokines et chimiokines). Des travaux récents ont montré que, parmi toutes les cellules présentes dans la MO des SMD, les CSM pourraient jouer un rôle clé dans le développement tumoral, notamment en protégeant les cellules cancéreuses de la réponse immunitaire.

Notre équipe a développé un modèle in vitro d’organoïde permettant l'étude du micro environnement médullaire humain normal et pathologique (Schell et al. bioRxiv 2024). Les premiers résultats montrent un effet immunosuppresseur du microenvironnement du SMD sur les cellules NK à différents niveaux au cours de la progression de la maladie, notamment sur le métabolisme et la fonction des cellules NK (Bisio et al., Schell B et al.,manuscrits en préparation).

Le projet de Master 2 proposé ici  consistera à valider les voies moléculaires responsables des perturbations immunorégulatrices induites respectivement par les CSM ou les cellules tumorales. Il reposera sur des approches de co-cultures 3D in vitro avec de tests fonctionnels (apoptose cellulaire, test de médicaments spécifiques), avec différentes méthodes d’analyse (cytométrie en flux spectrale à 30-40 marqueurs simultanés, RNAseq, analyses métaboliques,imagerie). L’analyse de ces données en masse nécessitera l'utilisation d’algorithmes bioinformatiques disponibles en ligne ou mis en place dans l’équipe.

Dernières Publications en lien avec le projet :

1- Schell B*, Zhao LP*,Kergaravat, Lereclus E, Kalogeraki M, Fenaux P, Ades L, Toubert A, Espeli M,Balabanian K, Clave E, Dulphy N^#, Bisio V^#. Generation of natural killer and myeloid cells in a 3D artificial marroworganoid system. bioRxiv 2024 Jan 15. *contributed equally as first authors#contributed equally as senior authors and corresponding.

2- Fandrei D, Huynh T, Sébert M, Aguinaga L, Bisio V, Espéli M, Balabanian K,Moins-Teisserenc H, Toubert A, Clappier E, Dulphy N, Fenaux P, Adès L, Zhao LP.Lymphopenia confers poorer prognosis in Myelodysplastic Syndromes with very lowand low IPSS-M. Blood Cancer J. 2023 Dec 21;13(1):193.

3- Boy M*,Bisio V* Zhao LP, Guidez F, Schell B, Lereclus E, Henry G, Villemonteix J,Rodrigues-Lima F, Gagne K, Retiere C, Larcher L, Kim R, Clappier E, Sebert M,Mekinian A, Fain O, Caignard A, Espeli M, Balabanian K Toubert A, Fenaux P,Ades L and Dulphy N. Myelodysplastic Syndrome associated TET2 mutations affectNK cell function and genome methylation *Authors contributed equally to themanuscript. Nature communications2023 Feb 3; 14(1):588.

4- Zhao LP, Schell B, Sébert M, Kim R, LemaireP, Boy M, Mathis S, Larcher L, Chauvel C, Dhouaieb B, Bisio V, Preudhomme C, Renaut A, Itzykson  R, Mekinian A, Fain O, Toubert A, Fenaux P, Dulphy N, Clappier E, Adès L. Prevalenceof UBA1 mutations in MDS/CMML patients with systemic inflammatory andauto-immune disease. Leukemia. 2021Sep. 35(9):2731-2733

5- Bisio V*, Espeli M, Balabanian K, Anginot A*. Culture, Expansion, and Differentiation of Human Bone Marrow (BM) StromalCells. Methods Mol Biol. 2021;2308:3-20. *co-corresponding

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